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12.04.22  Epigenetik und programmierte Anpassungen

Hin und wieder wird von Organismen berichtet, deren Nachkommen auf neue Umweltprobleme reagiert haben. Häufig wird dies als „schnelle Evolution“, „rasante Evolution“ oder ähnliches bezeichnet. Ein besserer Begriff wäre „programmierte Anpassung“, denn es ist das Genom (Erbgut) selbst, das auf neue Herausforderungen vorbereitet ist und es den Organismen ermöglicht, sich an sie anzupassen. Diese außergewöhnliche Fähigkeit wird heute unter dem Begriff „Epigenetik“ gefasst und bezieht sich auf erbliche Veränderungen, die nicht auf Mutationen in der DNA-Sequenz zurückgeführt werden können. Der Begriff Epigenetik wurde eingeführt, um alle Prozesse zu erfassen, die auf die Genaktivität Einfluss nehmen, ohne dass dabei die DNA-Sequenz verändert wird. Die epigenetischen Veränderungen können sogar auf Tochterzellen übertragen werden. Seit fast einem Jahrhundert, nachdem der Begriff zuerst auftauchte, fängt man an zu verstehen, wie die Körper der höheren Organismen sich mittels der Epigenetik aus einer einzigen Zelle entfalten können.

Schmetterlinge schlüpfen als Raupen aus ihren Eiern. Aus den sechs kurzen Beinen der Raupe müssen sechs lange, elegante Schmetterlingbeine werden. Ihre Kiefern, mit denen die Blätter zerkauen, müssen durch den langen nektarsaugenden Rüssel ersetzt werden, und die einfachen Raupenaugen werden in Facettenaugen umgewandelt. Die Flügel – Organe, die die Raupe noch nie zuvor hatte – sollten ebenfalls ausgebildet werden. Darüber hinaus hat der erwachsene Schmetterling ein völlig neues Atmungssystem, das aus einem von außen in den Körper verzweigendes Luftröhrensystem besteht, das einen komplett neuen Brustkorb und ein neues Abdomen mit einem neuen Verdauungstrakt versorgt.

Diese Metamorphose ist ein Wunder. Das eine im Ei vorhandene Genom (und Epigenom, s. u.) mit seiner DNA-Sequenz einschließlich aller Modifikationen enthält zwei völlig unterschiedliche genetische Baupläne, von denen einer für eine Raupe verwendet wird, während der andere Informationen darüber enthält, wie der Schmetterling aussieht. Diese völlig unterschiedlichen genetischen Anteile an den Bauplänen von Raupe und Falter sollten natürlich nicht gleichzeitig aktiv sein, denn dann würde ein nicht lebensfähiges Ungetüm entstehen. In der Raupe muss der Bauplan des Schmetterlings unterdrückt werden, im Schmetterling muss der Bauplan der Raupe ausgeschaltet bleiben. Um dies zu erreichen, verpuppt sich das Tier und während der Puppenphase wird der Raupenbauplan langsam abgeschaltet und der des Schmetterlings aktiviert.

Die Metamorphose der Schmetterlinge ist ein sehr anschauliches Beispiel für Epigenetik. Wir finden umfangreiche epigenetische Prozesse aber auch in allen mehrzelligen Organismen, die sich aus verschiedenen ausdifferenzierten Zell- und Gewebetypen zusammensetzen.

Grundsätzlich enthalten alle Zellen von mehrzelligen Organismen annähernd die gleiche Menge an Genen. Ein Gen ist nur dann brauchbar, wenn es seine Funktion in den richtigen Zellen im richtigen Augenblick und in den richtigen Verhältnisse, ausübt. Dazu ist in jedem Zelltyp, in jedem Gewebetyp und in jedem Organ nur ein Bruchteil der totalen Anzahl der Gene erforderlich. Tatsächlich sind nur einige hunderte – maximal einige Tausende –  Gene pro Zelle aktiv. Eine differenzierte, ausgewachsene Leberzelle benötigt nur leberspezifische Gene, etwa 5% des Genoms. Ebenso braucht das Herz nur herzspezifische Gene, während T- und B-Zellen nur einen Bruchteil der Gene des Immunitätssystems verwenden. Wie steuern die Gewebezellen eine spezifische Anwendung der richtigen genetischen Programme?

Die Antwort ist: durch epigenetische Markierungen, d. h. funktionale Einheiten über der DNA-Sequenz. Es handelt sich um kleine Moleküle, die auf bestimmte Chromosomenabschnitte angehängt werden und auf diese Weise als genetische Schalter wirken, in dem sie Gene stummschalten oder aktivieren können. Epigenetische Markierungen weisen darauf hin, dass es in der Systemhierarchie der Genexpression eine übergeordnete Instanz gibt, die bestimmt, welche genetischen Programme verschlossen bleiben und welche zugänglich sind. Sie regulieren die Entwicklung und die Differenzierung der Zellen, indem sie die jeweils benötigen biologischen Programme zielgenau an- und abschalten können, und bedingen somit, dass aus einer Eizelle mehrere Hundert unterschiedliche Zelltypen entstehen.

Die wichtigsten epigenetischen Markierungen werden durch winzige biochemische Abänderungen hervorgerufen. In den Zellen ist eine Familie von Enzymen aktiv, die DNA-Methyltransferasen, die eine Methylgruppe, ein kleines, organisches Molekül, an vorbestimmte DNA-Sequenzen im Genom heften können. Durch die Ankupplung einer Methylgruppe wird diese Stelle im Genom gleichsam verriegelt, d. h. die genetische Information ist nicht mehr zugänglich und kann nicht mehr verwendet werden. Gene, die in einer bestimmten Zelle nicht notwendig sind, werden auf diese Weise inaktiviert und ausgeschaltet. Die Methylgruppen können von spezifischen Enzymen wieder entfernt werden, damit das genetische Programm wieder zugänglich und lesbar wird, falls das nötig wäre. Die DNA-Methylierung ist eine der bestgeklärten epigenetischen Mechanismen, die Zellen zur Verfügung haben, um organspezifische Gene ein- und auszuschalten.

Darüber hinaus kontrolliert auch der sogenannte Histoncode den Zugang zur genetischen Information. Histone sind Proteine, um die die Chromosomen (und damit DNA-Moleküle) geschlungen werden. Sie besitzen alle eine Domäne (Teil eines Proteins), die als Ausbuchtung aus den Proteinen hervorragt. Diese Domäne, oft bezeichnet als der Histonschwanz, ist aus Aminosäuren aufgebaut und kann, wie bei DNA-Methylierungen, mittels der Ankupplung chemischer Gruppen markiert werden. Die chemischen Markierungen der Histone bestehen aus Phosphatgruppen, Methyl- und Acetylgruppen werden durch Enzyme übertragen und bewirken, dass die Chromatinstruktur der Chromosomen lockerer (Euchromatin) oder kompakter (Heterochromatin) wird. Eine lockere Struktur vereinfacht die Transkription (Ablesung der Gen-Information) und erhöht die Genaktivität, während eine kompakte Struktur das Gegenteil bewirkt. Somit können diese epi genetischen Mechanismen die Transkription einzelner Gene oder ganzer Gruppen von Genen beeinflussen.

Die epigenetischen Markierungen eines Genoms beeinflussen auch die Art und Weise, wie sich das Chromatin in eine dreidimensionale Form faltet. Diese komplexe Faltung beeinflusst wiederum auch die Aktivität von Genen, indem sie verhindert, dass die Transkriptionsmaschinerie auf DNA-Regionen zugreift, die im Inneren des Genoms versteckt sind. Auf diese Weise können Zellen, die alle die gleiche DNA-Sequenz besitzen, zu verschiedenen Zelltypen werden. Der epigenetische Code enhält also Informationen, die der Zelle die Auswertung der genetischen Information ermöglichen, damit unterschiedlichen Organe, Gewebe und Zellen gebildet werden können.

Ein interessantes Beispiel sind Studien, die zeigen, dass die epigenetische Markierung, und somit das Ein- und Ausschalten von Genen, durch Nahrung und Lebensweise (z. B. extreme Stressfaktoren) beeinflusst werden kann. Dies geschieht durch einen unmittelbaren Einfluss der Umgebung auf die epigenetischen Instruktionen, die der DNA und den Histonen vermittelt werden. Die dadurch entstandenen Markierungen können sogar von den Eltern über einige Folgegenerationen vererbt werden.

Bei Pflanzen ist es gut belegt, dass die Eigenschaften der Nachkömmlinge epigenetisch so gesteuert werden können, dass sie vorbereitet sind auf die Lebensbedingungen, denen die Mutterpflanzen selbst ausgesetzt waren. Das ist beispielsweise der Fall, wenn die nächste Generation einer bestimmten Pflanzenart vor Raupenbefall geschützt werden soll. Dieser Schutz wird dadurch verbessert, dass die Dichte der Trichome (haarähnliche Strukturen auf der Pflanzenepidermis) erhöht wird. Als Reaktion auf Raupenfraß reagieren die wilden Rettich-Pflanzen (Raphanus raphanistrum) sofort mit einer Erhöhung der Dichte der schützenden Trichome. Wenn eine Raupe das erste Blatt beschädigt, nimmt die Dichte der Trichome vom dritten bis zum siebten Blatt zu. Dadurch verringerte sich die Häufigkeit der Raupenbesuche auf neuen Blättern und folglich auch der Raupenfraß. Das Gleiche wurde bei der Gauklerblume (Mimulus guttatus) in Kalifornien beobachtet. Hier vererben die geschädigten Mutterpflanzen eine höhere Trichomdichte an die Nachkommenschaft im Vergleich zur Nachkommenschaft von unbeschädigten Pflanzen. Der Nachwuchs ist so im Vorfeld besser gegen die pflanzenfressenden Raupen geschützt, wenn es zu einem weiteren Befall kommt. Dies ist ein klarer Fall von Vererbung eines epigenetisch erworbenen Merkmals. Vergleichbare generationsübergreifende Anpassungseffekte wurden bei der Widerstandsfähigkeit gegen Dürreperioden, gegen hohe und niedrige Temperaturen und sogar bei der Resistenz gegen Virusinfektionen beobachtet (Herman et al. 2011).

Molekularbiologische Beobachtungen belegen ebenso, dass die Kopfverzierung bei Käfern unter modulierbarer epigenetischer Kontrolle erfolgt. Manche männlichen Käfer zeigen große auffällige Ornamente oder eine Hörner, die das evolutive Ergebnis sexueller Selektion sein sollen. Allerdings sind die Größe und das Ausmaß, in dem sich diese Strukturen in einem Individuum entwickeln können, variabel und von der Ernährung abhängig. 2016 berichtete eine japanische Forschungsgruppe, dass die Ernährungswirkung auf die Größe der Ornamente des breitgehörnten Mehlstampfers (Gnatocerus cornutus) durch epigenetisch modifizierende Faktoren vermittelt wird. Wenn eine der Histon-Deacetylasen (HDAC1) in den Käferlarven ausgeschaltet wurde, schrumpften die Kiefern der nachfolgenden erwachsenen Tiere, während die Dämpfung der Expression eines anderen Enzyms (HDAC3) zu einer übertriebenen Ausprägung von Mundwerkzeugen führte, ohne andere Körperteile zu beeinflussen (Ozawaa et al. 2016).

Ebenso wie bei den Pflanzen und Insekten gibt es auch beim Menschen eine Vererbung epigenetischer Information, der durch die Lebensweise der Mutter, des Vaters oder sogar durch die der Großeltern festgelegt wurde. So kann beispielsweise ein geringer Wuchs von Babys rauchender Mütter auf epigenetische Änderungen zurückgeführt werden, namentlich auf die veränderten Methylierungsmuster der DNA. Eine niederländische Studie legt nahe, dass die Enkelkinder hungernder Großeltern immer noch denselben epigenetischen Code wie ihre Großeltern erworben haben.  Wiewohl noch immer nicht alle Einzelheiten bekannt sind, ist es klar, dass die Lebensweise und die Umgebung Einfluss auf die Eigenschaften des Nachwuchses ausüben.

Epigenetische Modifikationen erklären auch, wie die berühmten Darwinfinken als Reaktion auf plötzliche Umweltveränderungen wie Dürre oder Nässe sich so schnell anpassen können. Ein beachtliches Teil der Variation, die Darwin bei den Finken auf den Galapagos-Inseln beobachtete, wird heutzutage als umkehrbare epigenetische Veränderung erkannt (McNew et al. 2017). Diese Variation ist unabhängig von DNA-Mutationen und erfordert nur, dass die Information in der DNA auf eine andere Weise ausgeprägt wird.

Wenn neue Phänotypen nicht nur auf Mutationen in der DNA zurückzuführen sind, sondern auf reversible epigenetische Anpassungen, wie unterscheiden wir dann zwischen Evolution und programmierter Anpassung? Das kann nur durch detaillierte genetische Untersuchungen geklärt werden. Es ist jedenfalls möglich, dass Beispiele schneller Änderungen, die als Belege für Evolution interpretiert wurden, auf epigenetische Programmierung zurückzuführen sind. Programmierung ist aber ein Hinweis auf Planung und Voraussicht und somit auf einen Schöpfer.

Quellen

Herman JJ & Sultan SE (2011) Adaptive transgenerational plasticity in plants: case studies, mechanisms, and implications for natural populations. Front. Plant Genet. Genomics 2, 10-25.

Ozawaa T, Mizuharaa T, Aratab M, Shimadac M, Niimid T, Okadae K, OkadacY & Ohtaa K (2016) Histone deacetylases control module-specific phenotypic plasticity in beetle weapons. Proc. Natl. Acad. Sci. 113, 15042–15047.

McNew SM, Beck D, Sadler-Riggleman I, Knutie SA, Koop JAH, Clayton DH & Skinner MK (2017) Epigenetic variation between urban and rural populations of Darwin’s finches. BMC Evol. Biol. 17(1):183. doi: 10.1186/s12862-017-1025-9.

15.03.22  Mutationen sind doch nicht so zufällig

Eine langjährige Lehrmeinung unter Evolutionsbiologen war, dass Mutationen überall in einem Genom mit gleicher Wahrscheinlichkeit auftreten können. Befunde der Genanalytik zeigen jedoch, dass Mutationen nicht gleichverteilt sind und somit die Positionen, an denen Mutationen auftreten, nicht durchweg zufällig sind. Neue Forschungen an der Modellpflanze Acker-Schmalwand (Arabidopsis thaliana), über deren Erbgut sehr viel geforscht wird, bestätigen nun, dass Mutationen nicht gleichmäßig über das Genom verteilt sind. Eine im Januar 2022 in Nature veröffentlichte Studie belegt, dass Mutationen in Regionen des Genoms mit essenziellen Funktionen weniger häufig auftreten. Die zunächst angenommene Hypothese der Gleichverteilung muss also modifiziert werden: Nicht nur der Zufall, sondern im Genom vorhandene genetische Mechanismen sind dafür entscheidend, wo Mutationen vorgefund en werden.

Nach gängiger Lehrmeinung sind Mutationen 1. nicht vorhersehbar und hängen 2. nicht mit dem Verhalten, dem Lebensstil oder den Umweltbedingungen des Organismus zusammen. Diese Sichtweise wird von Futuyma (2005, 178f.) in seinem internationalen Standard-Lehrbuch wie folgt zusammengefasst:

„Mutationen sind in zweierlei Hinsicht zufällig. Erstens: Obwohl wir die Wahrscheinlichkeit vorhersagen können, dass eine bestimmte Mutation auftreten wird, können wir nicht vorhersagen, welche von einer großen Anzahl an Genkopien die Mutation durchlaufen wird. Zweitens … ist Mutation zufällig in dem Sinne, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte Mutation auftritt, nicht davon beeinflusst wird, ob sich der Organismus in einer Umgebung befindet, in der diese Mutation vorteilhaft wäre, oder ob das nicht der Fall ist.“

Im Gegensatz zu dieser Lehrmeinung wurden in mehreren Studien sogenannte adaptive Mutationen nachgewiesen, also passende Mutationen als Reaktion auf Umweltveränderungen (Spetner 1997; Caporale 2003). Außerdem ist bekannt, dass ein hoher Prozentsatz der Mutationen an sogenannten DNA-Hotspots aufzutreten scheint, d. h. an Stellen in der DNA, die eher Mutationen zulassen (Terborg 2010; Borger 2019). Eine neue Studie (Monroe et al. 2022) bestätigt nun, was in der Schöpfungsforschung schon länger vermutet wurde, nämlich, dass einer der Hauptgrundsätze der Evolutionstheorie – die Zufälligkeit des Mutationsgeschehens – nur teilweise zutrifft.

Mutationen können in allen Zelltypen eines Organismus auftreten, also in den Gewebezellen und in den Zellen der Keimbahn (Spermien und Eizellen). Nur die Mutationen, die die Keimbahn betreffen, können an die Nachkommen weitergegeben werden, und diese sollen die Evolution vorantreiben. Im naturalistischen Rahmen der Evolutionstheorie sind alle Mutationen, auch die Mutationen der Keimbahn zufällig und Evolution verläuft daher ungerichtet. Durch natürliche Auslese sollen die zufälligen Mutationen selektiert („ausgewählt“) und fixiert werden, was im Trend zu besserer Anpassung und einen erhöhten Fortpflanzungserfolg der Nachkommen führen soll.

Möglicherweise haben die meisten Wissenschaftler aus diesem Grund bislang der Nicht-Zufälligkeit von Mutationen kaum Beachtung geschenkt (Borger 2019). Die wenigen Mutationen, die deutliche Anzeichen von Nicht-Zufälligkeit aufwiesen, wurden als Ausnahmen betrachtet, da sie nicht zur Theorie passten.

Das größte Hindernis für eine umfassende Untersuchung von Mutationen auf der Gen-Ebene war der Mangel an Daten und Analysemöglichkeiten. Das änderte sich mit den modernen Sequenzierungstechnologien und Computerkapazitäten mit entsprechenden Algorithmen, die es ermöglichen, Mutationen in großer Zahl zu untersuchen.

Der Modellorganismus Acker-Schmalwand

Die Acker-Schmalwand (Arabidopsis thaliana) ist ideal für genetische Studien, da sie ein kleines Genom besitzt (120 Millionen DNA-Buchstaben; zum Vergleich: Das menschliche Genom besitzt 3 Milliarden). Außerdem hat sie eine sehr kurze Generationszeit von 5 bis 6 Wochen, so dass Mutationen in den Nachkommen schnell entdeckt und untersucht werden können. Zudem gibt es für die Acker-Schmalwand reichhaltige Informationen über Sequenz- und Epigenom-Merkmale (d. h. Merkmale, die Meta-Informationen über die Gene enthalten, die z. B. markieren, ob bzw. wann Gene an- und abgeschaltet werden müssen).

Genome bestehen aus genreichen und genarmen Bereichen, die oft als „Genregionen“ bzw. „Genwüsten“ bezeichnet werden. Genregionen sind Abschnitte des Genoms, in denen sich die Gene befinden, einschließlich der sogenannten essenziellen Gene, die absolut unverzichtbar sind. Gene enthalten sehr spezifische Informationen, die für die Herstellung von Proteinen oder von RNA benötigt werden; sie sind relativ empfindlich gegen Mutationen und können daher durch Mutationen ihre Funktion leicht verlieren. Die Elemente der „Genwüsten“ dagegen können Mutationen besser abpuffern: Mutationen führen bei ihnen meist nicht unmittelbar zum Verlust ihrer Funktion. Diese Bereiche sind allerdings nicht funktionslos, die betreffenden Abschnitte enthalten verschiedene Elemente, die die räumliche Anordnung der Chromosomen bestimmen oder die zur Variation in den Nachkommen beitragen.

In ihrer Studie testeten Monroe et al. (2022) die Zufälligkeit von Mutationen, indem sie untersuchten, ob neue Mutationen gleichmäßig auf DNA-Regionen mit Genen und solche ohne Gene verteilt waren. Um die Mutationsrate und -position zu bestimmen, kultivierten die Forscher mehrere Generationen der Pflanzen über mehrere Jahre hinweg. Danach isolierten und sequenzierten sie die DNA von 1.700 Genomen und lokalisierten mehr als 1 Million Mutationen. Dabei stellten sie fest, dass die Teile der Genome, die Gene enthalten, eine viel geringere Mutationsrate aufwiesen als die nichtgenetischen Regionen. Die Mutationshäufigkeit war innerhalb von Gen-Regionen um die Hälfte, und in essenziellen Genen um zwei Drittel reduziert (Monroe 2022).

Einer der Autoren der neuen Studie, Grey Monroe, Pflanzengenetiker an der Universität von Kalifornien, kommentierte: „Ich war völlig überrascht von den nicht-zufälligen Mutationen, die wir entdeckt haben. Seit dem Biologieunterricht in der Schule hat man mir immer gesagt, dass Mutationen zufällig sind“ (zit. in BAKER 2022).

Mutationen treten also bei essenziellen Genen weniger häufig auf. Das Phänomen konnte nicht auf natürliche Selektion zurückgeführt werden, da die Pflanzen unter Laborbedingungen gezüchtet wurden und keine speziellen Selektionsdrücke wirksam waren. Das nicht zufällige Muster der Mutationen bei Gen- und Nicht-Gen-Regionen der DNA deutet darauf hin, dass es einen genetischen Mechanismus gibt, der mindestens einen Teil potenziell katastrophaler Mutationen verhindert. Aber wie könnte ein solcher Mechanismus funktionieren?

Wie werden potenziell schädliche Mutationen verhindert?

Die Forscher fanden heraus, dass essenzielle Gene spezielle Signale an DNA-Reparaturproteine aussenden, durch die sich selbst zu schützen können. Diese Signale werden nicht von der DNA selbst hervorgerufen, sondern von Histonen, speziellen Proteinen, um die sich die DNA wickelt, und so die Chromosomen bilden. Diese Signale gehören zu den Meta-Informationen des Epigenoms. „Basierend auf den Ergebnissen unserer Studie haben wir herausgefunden, dass Genregionen, insbesondere für die biologisch wichtigsten Gene, mit bestimmten chemischen Markierungen um Histone gewickelt sind“, so Monroe. „Wir vermuten, dass diese chemischen Markierungen als molekulare Signale wirken, um die DNA-Reparatur in diesen Regionen zu fördern“ (zit. in Baker 2022).

Diese chemischen Marker bzw. Signale sind nichts anderes als ein Code zur Stabilisierung wichtiger genetischer Information, damit der Organismus ohne Störungen funktionieren kann. Frühere Studien über Mutationen bei Krebspatienten haben ebenfalls ergeben, dass Histon-Proteine einen Code für DNA-Reparaturproteine tragen können, damit letztere Mutationen erkennen und reparieren können. Dies ist jedoch die erste Studie, die zeigt, dass ein solcher Histon-assoziierter Code das genomweite Mutationsmuster beeinflusst.

Ein codierter „Abwehrmechanismus“, der Mutationen von wichtigen Regionen fernhält, ist das, was man von einem vorausschauenden Designer erwartet, nicht jedoch von einem absichtslosen Prozess der Evolution. Es sei daran erinnert, dass die Nicht-Zufälligkeit von Mutationen nach bisher gängigen Evolutionstheorien nicht zu erwarten war. Somit ist die Frage berechtigt, ob diese neuen Erkenntnisse wichtige Teilaspekte bisheriger Evolutionstheorien in Frage stellen oder gar widerlegen. Diese Frage wird allerdings nicht gestellt. Es scheint vielmehr keine Rolle zu spielen, was wir beobachten, die Evolutionstheorie ist immer richtig: „Die Studie zeigt nur, dass diese genetischen Veränderungen komplexer sind, als Evolutionisten bisher glaubten“ (Baker 2022).

Quellen

Baker H (2022) New study provides first evidence of non-random mutations in DNA. Life Science, 14 Januar. https://www.livescience.com/non-random-dna-mutations

Borger P (2019) Artübergreifende wiederkehrende Mutationen. Stud. Integr. J. 26(2), 77-85.

Caporale LH (2003) Darwin in the Genome. The McGraw Hill Companies.

Futuyma DJ (2005) Evolutionary Biology, 3rd ed., Sinauer Associates, Sunderland, MA.

Monroe JG, Srikant T, Carbonell-Bejerano P et al. (2022) Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana. Nature 602, 101–105. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04269-6.

Spetner L (1997) Not by Chance. The Judaica Press Ltd.

Terborg P (2010) An illusion of common descent. J. Creation 24(2), 122–127.

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25.06.22  Stummelarme bei T. rex

„Aber Tyrannosaurus – warum sind deine Arme so schrecklich kurz?“- „Damit meine Kumpels nicht aus Versehen reinbeißen.“

Wissenschaft ist oft anstrengend, kann aber auch manchmal erheiternd sein. Jedenfalls hatte ein aktueller Vorschlag zur Lösung eines paläontologischen Rätsels auf mich diese Wirkung. Über den betreffenden Wissenschaftler will ich mich aber keineswegs lustig machen – im Gegenteil: Seine Kreativität in der Suche nach der Antwort auf die ur-biologische Frage „Wozu“ finde ich bewundernswert. Die Wozu-Frage, also die Frage nach dem Zweck einer biologischen Struktur, ist eine Haupttriebfeder biologischer Forschung. Diesbezüglich stellen die Lebewesen die Wissenschaftler häufig vor Herausforderungen. Zur Klärung der Bedeutung einer biologischen Struktur ist die Lebensweise von zentraler Bedeutung. Allerdings ist diese bei Lebewesen, die wir nur fossil kennen, oft schwer herauszufinden.

Bei den heutigen Lebewesen waren manche Evolutionsbiologen in der Vergangenheit zu schnell dabei, die Frage „wozu ist das gut?“ mit einem „zu gar nichts mehr“ zu beantworten. Nicht mehr zweckmäßig seien viele Strukturen von Lebewesen, weil sie im Laufe der angenommenen Evolution ihre Funktion verloren hätten. Das wohl berühmteste Beispiel ist der Wurmfortsatz (Appendix) des menschlichen Blinddarms, der keinen Nutzen zu haben schien – bis genauere Untersuchungen dies widerlegten (Bollinger et al. 2007; Smith et al. 2013; Ullrich 2013). Überhaupt ist die Annahme, es gebe funktionslose Organe, nicht bestätigt worden. Der Neugier der Wissenschaftler sei Dank.

Die Biologie lebt also gewissermaßen davon, Wozu-Fragen zu beantworten. Das ist ihr Spezifikum. Dahinter steht – meist unausgesprochen – die Auffassung, dass in der Biologie nichts dem Zufall überlassen ist, jedenfalls nichts Wesentliches. Andernfalls würde sich die Frage nach der Funktion eigentlich erübrigen. Da sich die Lebewesen die Zwecke ihrer Organe aber kaum selber ausgedacht haben, steht im Hintergrund der Frage „Wozu“ letztlich immer auch die Frage nach einem zielgerichtet denkenden und handelnden Schöpfer.

Ein schönes Beispiel dafür, dass biologische Forschung sich keinesfalls damit zufrieden gibt, nur zu beschreiben, was man vorfindet, ist einer der bekanntesten Dinosaurier: kein geringerer als der „König der Herrscherechsen“ – Tyrannosaurus rex. Dieser beeindruckende König scheint jedoch einen ausgeprägten und unübersehbaren Makel zu haben. Seine Vorderextremitäten sind allzu klein und sehen am mächtigen Körper geradezu kurios, ja fast lächerlich aus (Abb. 409). Sie reichten nicht einmal bis zum Maul. Die kurzen Arme sind deshalb „seit langem Gegenstand von Verwunderung, Spekulationen und sogar Spott von Seiten der Paläontologen und der Öffentlichkeit gewesen“ (Padian 2022, 63). Und natürlich begnügen sich die Biologen nicht mit der Fest stellung: „Es ist halt so.“ Selbstverständlich wollen sie wissen, warum das so ist. „Biologischen Theorien zufolge müssen die verkürzten Ärmchen dem T. rex irgendwelche Vorteile verschafft haben“, kommentiert das Online-Wissenschaftsmagazin scinexx (Podbregar 2022). Aber welche Funktion hatten diese derart kurzen Arme?

Genau das ist bis heute ein Rätsel, an dem sich die Paläontologen bisher vergeblich die Zähne ausgebissen haben. Alle bislang vorgeschlagenen Antworten sind nicht überzeugend, wie Padian (2022) in einem aktuellen Beitrag erläutert. Dienten die klauenbewehrten Arme dem Festhalten der Beute? Kaum, denn die Schnauze verbiss sich wohl längst tief in der Beute, bevor die kurzem Ärmchen diese überhaupt zu fassen bekamen. Eine Bedeutung bei der Paarung ist ebenfalls ausgeschlossen, da die Ansatzpunkte der beiden Arme viel zu eng zusammen liegen, um den über einen Meter breiten Brustkorb eines Weibchens umfassen zu können. Zudem konnte T. rex seine Arme gar nicht zur Seite bewegen. Auch vorgeschlagene Funktionen in der Kommunikation oder als Signalstruktur sind unwahrscheinlich; auch dafür sind die Arme einfach zu unscheinbar.

Im Rahmen phylogenetischer Hypothesen über Abstammungsverhältnisse muss zudem angenommen werden, dass die Vorderextremitäten im Laufe der Evolution kürzer geworden sind – dies gilt auch bei zwei anderen Dinosaurierlinien, den Abelisauriden und den Carcharodontosauriden (Padian 2022, 63; Abb. 410). „Es ist schwer zu erklären, warum es für die Abstammungslinie von Vorteil sein soll, kleinere Arme zu entwickeln, anstatt größere beizubehalten“, stellt Padian (2022, 67) fest. Für alle vorgeschlagenen Funktionen wären größere Arme deutlich effektiver gewesen (S. 63).

Was also kann die kleinen Arme von Tyrannosaurus erklären? Padian sieht eine neue heiße Spur, die mit der Lebensweise zusammenhängt: Es gibt nämlich paläontologische Hinweise darauf, dass mehrere Tyrannosaurier gemeinsam an einer Beute fraßen. Möglicherweise jagten sie auch im Rudel. Wenn sich nun mehrere Tiere gleichzeitig über einen Kadaver hermachten und dabei eng beieinander standen, könnte es bei einem solchen Getümmel leicht passieren, dass versehentlich die Arme eines Artgenossen erwischt wurden. Mit kurzen Armen waren die Tiere vor dieser unter Umständen tödlichen Gefahr geschützt. Die Kürze der Arme an sich hätte demnach keine direkte Funktion, würde aber indirekt vor Schaden bewahren.

Padian sieht Möglichkeiten, diese ausgefallene Hypothese anhand von paläontologischen Befunden zu überprüfen. So sind Bissspuren am Schädel und anderen Teilen des Skeletts von Tyrannosauriern und anderen Raubdinosauriern bekannt. Es wäre zu klären, ob Bissspuren bei T. rex weniger häufig auftreten. Das wäre eine indirekte Bestätigung seiner Hypothese. Padian diskutiert weitere Testmöglichkeiten, die aber insgesamt kein besonders klares Bild ergeben und teilweise auch nicht besonders zielgenau in Bezug auf die vorgeschlagene Hypothese sind. Jedenfalls hält Padian es für wichtig, beim Verständnis des Körperbaus – hier also der kleinen Ärmchen – auch soziale Aspekte, Fressverhalten und andere ökologische Faktoren zu berücksichtigen.

Die vorsichtige Argumentation von Padian und die ausführliche Diskussion von Möglichkeiten, seine Hypothese zu testen, sind durchaus lobenswert. Die Lösung des Rätsels der kurzen Ärmchen des „königlichen Herrschers“ kann einen dennoch zum Schmunzeln bringen. Man stelle sich die Szenerie einer gierig fressenden Tyrannosaurus-Horde vor und wie sie Gefahr laufen, sich dabei gegenseitig schwer zu verletzen. Wenn das kein starker Selektionsdruck ist, die Arme schnellstmöglich zurückzubilden! Dass man dabei wichtige Funktionen der Vorderextremitäten verliert, muss man eben in Kauf nehmen. Aber im Ernst: Ein solches Szenario wirft doch einige schwerwiegende Fragen auf. Der mutmaßliche Nutzen der starken Verkürzung – bzw. das Fehlen eines Schadens – ist ja erst dann gegeben, wenn die Arme schon kurz sind. Wie aber verlief der Weg dahin? Die Rückbildung der Vor derextremitäten wäre hinsichtlich anderer Funktionen zunächst ein Selektionsnachteil; was soll sie also selektiv gefördert haben?

Vielleicht ist beim gegenwärtigen Stand des Wissens die Feststellung angemessener, dass wir Tyrannosaurus einfach nicht verstehen. Es sind vermutlich noch zu viele unbekannte Aspekte im Spiel. Das gilt auch dann, wenn man die Perspektive wechselt und annimmt, der Grundtyp der Tyrannosauriden sei geschaffen worden. Die Frage „Wozu?“ stellt sich dann genauso. Allerdings erübrigen sich in dieser Sichtweise die Fragen nach Selektionsdrücken für die Rückbildung der Arme, weil ein Schöpfer von vorneherein die Gefahr gegenseitiger Verletzung mit einkalkulieren und von Beginn an kurze Arme schaffen kann.

Literatur

Bollinger RR, Barbas RS, Bush EL, Lin SS & Parker W (2007) Biofilms in the large bowel suggest an apparent function of the human vermiform appendix. J. Theor. Biol. 249, 826–831.

Padian K (2022) Why tyrannosaurid forelimbs were so short: An integrative hypothesis. Acta Palaeont. Polon. 67, 63–76.

Podbregar N (2022) Warum hatten Tyrannosaurier so kurze Arme? (4. April 2022) https://www.scinexx.de/news/biowissen/warum-hatten-tyrannosaurier-so-kurze-arme/.

Smith HF et al. (2013) Multiple independent appearances of the cecal appendix in mammalian evolution and an investigation of related ecological and anatomical factors. C. R. Palevol., doi:10.1016/j.crpv.2012.12.001.

Ullrich H (2013) Der Wurmfortsatz: Vom Nichtsnutz zum Mysterium. Stud. Integr. J. 20, 111–115.

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Mutationsforschung bringt ein wichtiges evolutionstheoretisches Konzept ins Wanken

Lange Zeit ging man davon aus, dass es aufgrund des redundanten Charakters des genetischen Codes (d. h. 64 Codons codieren für nur 20 Aminosäuren) neutrale und nicht-neutrale Mutationen in proteincodierenden Genen gibt. Auf der Grundlage dieser Annahme wurden seit über drei Jahrzehnten zahlreiche Arbeiten veröffentlicht, in denen das Verhältnis von neutralen und nicht-neutralen Mutationen als Indikator für Selektion diskutiert wurde. Eine neue Studie in der Zeitschrift Nature zeigt nun, dass es solche neutralen Mutationen wohl kaum gibt.

„Mutationen torpedieren Lehrmeinung“ titelte eine populärwissenschaftliche Webseite Juni 2022 (Podgrebar 2022). Meistens sind solche aussagekräftigen Titel übertrieben und sollen nur die Aufmerksamkeit der Leser gewinnen. In diesem Fall war der Titel aber sehr gut gewählt, da er sich auf ein seit langem bestehendes theoretisches Konzept der Evolutionsbiologie bezieht: neutrale Mutationen. Die neuen Beobachtungen, die in der Fachzeitschrift Nature publiziert wurden (Shen et al. 2022), haben weitreichende Konsequenzen für die Evolutionsbiologie – insbesondere bei der Frage, welche Rolle die Selektion in der Evolution von proteincodierenden DNA-Sequenzen spielt. Um zu verstehen, was die neuen Daten bedeuten, müssen wir uns zunächst der Genetik widmen, die den Mutationen zugrunde liegt, und wir müssen verstehen, wie Evolutionsbiologen aus dem Mutationsgeschehen die Art der Selektion ableit en. Doch zuvor schauen wir uns ganz grundlegend einmal an, wie der genetische Code funktioniert, der für die Codierung der Proteine verantwortlich ist.

Proteine sind Werkzeuge und wichtige Bausteine der Zelle und bestehen aus langen Ketten von Aminosäuren. Es gibt 20 verschiedene Aminosäuren, die eine fast unendliche Vielfalt von verschiedenen Proteinen bilden können. Man kann sich ein Protein wie eine Perlenkette vorstellen, bei der jede Perle eine bestimmte Aminosäure darstellt. In menschlichen Zellen gibt es etwa 21.000 verschiedene Proteinfamilien. Sie alle haben unterschiedliche Funktionen. Jedes einzelne Protein ist im Genom (Erbgut) codiert, durch sogenannte proteincodierende Gene, lange Abschnitte von Nukleotiden (A, C, G und T). Wie ein Protein kann man sich auch ein Gen auch wie eine Perlenkette vorstellen, bei der jede Perle ein DNA-Buchstabe ist. Abb. 411 zeigt, wie die 64 Codons des genetischen Codes mit den 20 Aminosäuren verbunden sind.

Um als Information für die Gestaltung der Proteine zu fungieren, enthalten die Gene einen verschlüsselten Bauplan für Proteine: eine bestimmte Abfolge ihrer vier „Buchstaben“, der Nukleotide A, C, G und T. Diese Abfolge bestimmt die Abfolge von Aminosäuren bei der Bildung von Proteinen. Allerdings ist zu erwähnen, dass die DNA-Buchstaben des Erbgutes nicht direkt zu Proteinen umgesetzt werden, sondern dass eine Abschrift, die Messenger-RNA (mRNA) die Information vom Erbgut im Zellkern zu den Proteinfabriken, den Ribosomen, bringt (sie besitzt U statt T und ist die Abschrift eines Genabschnittes). Jeweils drei Nukleotide auf der mRNA stehen für eine bestimmte Aminosäure (und einige stehen für Start bzw. Stopp). Mit den vier RNA-Buchstaben (Nukleotide A, T, C und U) können durch Dreiergruppen insgesamt 64 verschiedene Kombinationen zusammengestellt werden. Diese sogenannten Tripletts – ode r Codons – codieren also die Bausteine der Proteine (die Aminosäuren), wovon es aber nur 20 unterschiedliche in Lebewesen gibt. Es gibt also viel mehr Codons (nämlich 64) als zu codierende Proteinbausteine (20 Aminosäuren). Zusammen mit einem Codon, das als Stoppsignal funktioniert und anzeigt, wo das Protein enden muss, würden die Lebewesen theoretisch nicht mehr als 21 Codons benötigen, um alle beliebigen Proteine codieren zu können. Wozu dienen also die restlichen 43 Kombinationen des Codes?

Da es drei unterschiedliche Stoppsignale gibt, verbleiben 61 Codons, die den Satz von 20 Aminosäuren codieren, so dass viele Aminosäuren durch mehrere unterschiedliche Triplett-Kombinationen codiert sind. Den meisten Aminosäuren entsprechen also mehrere Codons. Die Aminosäuren Serin, Arginin und Leucin werden beispielsweise von jeweils sechs unterschiedlichen Codons codiert. Vier verschiedene Codons stehen jeweils für fünf andere Aminosäuren, nämlich Alanin, Glycin, Prolin, Threonin und Valin. Die übrigen Aminosäuren werden jeweils durch ein Codon, zwei oder drei Codons codiert. Aminosäuren die durch fünf Codons codiert werden, kommen nicht vor. Diese seltsame, ungleiche Verknüpfung von Codons und Aminosäuren war lange Zeit rätselhaft, hat aber damit zu tun, dass sie in verschiedener Hinsicht optimal ist, insbesondere in Bezug auf Fehlertole ranz (Freeland et al. 2000).

In der Fachsprache heißt es, der Proteincode sei ein degenerierter Code. Damit ist nicht gemeint, dass er irgendwie defekt sei, sondern dass eine bestimmte semantische Einheit (hier eine bestimmte Aminosäure) durch mehrere unterschiedliche syntaktische Abfolgen (hier verschiedene Codons) codiert wird. Da es mehrere verschiedene Codons für dieselbe Aminosäure gibt, kann man auch von redundanter Codierung sprechen.

Aufgrund dieser Redundanz gibt es sogenannte synonyme und nicht-synonyme Mutationen. Nicht-synonyme Mutationen verändern mit der Triplett-Codierung auch die Aminosäuresequenz. Da dies die Faltung (3-dimensionale Struktur der Aminosäurekette) und Funktion eines Proteins verändern kann, werden sie als nicht-neutral eingeschätzt. Synonyme Mutationen dagegen verändern zwar ebenfalls die Triplett-Codierung, jedoch nicht die Aminosäuren-Abfolge und damit auch nicht die Funktion des Proteins, da trotz Änderung die gleiche Aminosäure codiert und damit eingebaut wird. Da synonyme Mutationen keinen Einfluss auf die Sequenz und Funktion der Proteine haben, wurden sie stets als neutral betrachtet.

Verhältnis synonymer zu nicht-synonymer Mutationen: Anzeiger für Selektion?

In der Evolutionsbiologie ist das Verhältnis zwischen der Anzahl nicht-synonymer und synonymer Mutationen in homologen (gleichartigen) proteincodierenden Genen verschiedener Organismen ein häufig gebrauchter Parameter. Dieses sogenannte Ka/Ks-Verhältnis (a = nicht-synonym, s = synonym) wird verwendet, um auf die Richtung und das Ausmaß der natürlichen Selektion zu schließen, die auf proteincodierende Gene wirkt. Ein Ka/Ks-Verhältnis von mehr als 1 bedeutet positive Selektion (die Veränderungen vorantreibt); weniger als 1 bedeutet reinigende oder stabilisierende Selektion (die Veränderungen entgegenwirkt); und ein Verhältnis von genau 1 bedeutet neutrale (d. h. keine) Selektion. Viele Tausend Veröffentlichungen auf dem Gebiet der Evolutionsbiologie verwenden diese Methode, die nur unter der Annah me gültig ist, dass synonyme Mutationen (Ks) in proteincodierenden Genen tatsächlich neutral oder nahezu neutral sind.

In der Nature-Veröffentlichung von Juni 2022 wurde nun ein experimenteller Nachweis veröffentlicht, wonach die mit dem Ka/Ks-Verhältnis verbundenen Annahmen möglicherweise nicht korrekt sind, da in repräsentativen Hefegenen auch synonyme Mutationen meist eindeutig nicht-neutral sind (Shen et al. 2022).

Die Experimentatoren der Studie erzeugten mehrere Tausend Hefemutanten, die synonyme und nicht-synonyme Mutationen für 21 Gene mit unterschiedlichen Funktionen und Expressionsniveaus (d. h. wie häufig die Gene abgeschrieben werden) trugen. Anschließend maßen sie die Fitness dieser Mutationen im Vergleich zum Wildtyp. Es zeigte sich, dass 3/4 der synonymen Mutationen unerwartet zu einer signifikanten Verringerung der Fitness (d .h. der Überlebens- und Fortpflanzungsfähigkeit) führten, und „die Verteilung der Fitnesseffekte war insgesamt ähnlich – wenn auch nicht identisch – zwischen synonymen und nicht-synonymen Mutationen“ (Shen et al. 2022). Darüber hinaus fand man heraus, dass synonyme Mutationen häufig die Aktivität des mutierten Gens beeinträchtigen, indem zu viel oder zu wenig mRNA von dem Gen abgeschrieben wurde. Aus dem Ausmaß dieser St&o uml;rung konnte teilweise der Fitness-Effekt vorausgesagt werden. Außerdem erwies sich die dabei gebildete Boten-RNA (mRNA) als weniger stabil. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die „starke Nichtneutralität der meisten synonymen Mutationen, falls sie auch für andere Gene und Organismen gilt, eine Überprüfung zahlreicher biologischer Schlussfolgerungen über Mutation, Selektion, effektive Populationsgröße, Divergenz-Zeit und Krankheitsmechanismen, die auf der Annahme beruhen, dass synonyme Mutationen neutral sind, erforderlich machen würde“ (Shen et al. 2022).

Diese experimentelle Arbeit stellt somit ein wichtiges theoretisches Konzept in Frage, nämlich dass synonyme Mutationen in proteincodierenden Genen in jeder Hinsicht neutral sind. Darauf aufbauende evolutionstheoretische Schlussfolgerungen über Selektionswirkung und die anderen im vorigen Zitat genannten Aspekte sind damit ebenso fragwürdig. Das könnte weitreichende Konsequenzen haben. Man wird allerdings abwarten müssen, ob sich die Ergebnisse an weiteren Organismen und Genen bestätigen werden.

Zwei Dinge kann man aus den neuen Befunden jetzt schon lernen: 1. Die Vernetzungen und Zusammenhänge der Vorgänge in den Lebewesen sind viel komplexer als bisher bekannt: Mutationen haben nicht nur Einfluss auf die Abfolge der Aminosäuren der Proteine, sondern können auch andere Aspekte verändern. 2. Einmal mehr zeigt sich: Wissenschaft ist vorläufig, und das kann auch für etablierte Konzepte gelten.

Quellen

Freeland SJ, Knight RD, Landweber LF & Hurst LD LD (2000) Early Fixation of an Optimal Genetic Code. Molecular Biology and Evolution 17, 511–518. https://academic.oup.com/mbe/article/17/4/511/1127636

Podgrebar N (2022) Mutationen torpedieren Lehrmeinung. https://www.scinexx.de/news/medizin/stille-mutationen-sind-doch-schaedlich/

Shen X, Song S, Li X et al. (2022) Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-022-04823-w

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